Magnesio per la salute cardiovascolare: tempo d’intervenire.

Il magnesio è un minerale biologicamente attivo presente nei cibi ricchi di cereali integrali, nelle vegetali a foglia verde e nella frutta a guscio. Nei popoli occidentalizzati come negli USA, il consumo di magnesio è notoriamente inadeguato (1). In studi animali, il deficit di magnesio e’ stato dimostrato accelerare l’aterosclerosi mentre l’integrazione di magnesio ne rallentava l’insorgenza (2, 3). Osservazioni epidemiologici hanno messo in relazione il basso consumo di magnesio con esiti negativi sulla salute, quali l’insulino-resistenza, la sindrome metabolica, il diabete mellito di tipo 2, l’ipertensione, e le malattie cardiovascolari (CVD) (4). Sono state avanzate svariate ipotesi sui meccanismi dei potenziali benefici cardiovascolari del magnesio, fra cui i miglioramenti sull’omeostasi del glucosio e dell’insulina; effetti antipertensivo, antiaritmico, antinfiammatorio, anticoagulante, o antiaggregante piastrinico; miglioramenti del metabolismo lipidico; diminuita contrattilità vascolare; incrementata vasodilatazione endotelio-dipendente (5). In questo numero del Journal, Larsson et al (6) hanno condotto una metanalisi utilizzando dati da 8 studi prospettici su 6,477 casi di ictus e 241,378 partecipanti e hanno osservato un rapporto inverso tra magnesio nella dieta e rischio di ictus. Nello specifico, l’associazione inversa risulta tra consumo di magnesio e ictus ischemico ma non quello emorragico. Questo studio è benfatto e riassume la letteratura riguardante il rapporto significativo – ancorché di modesta intensità – tra consumo di magnesio e l’incidenza di ictus in popolazioni umane. Per quasi 8 decenni, ricercatori hanno approfonditamente investigato il ruolo del magnesio per quanto riguarda la salute cardiovascolare. Nel 1935 Zwillinger (7) fu il primo a segnalare che l’iniezione endovenosa di solfato di magnesio sopprimeva l’aritmia cardiaca indotta da digitale in esseri umani. Verso la fine degli anni ‘50 l’ipotesi che il consumo di magnesio riducesse il rischio cardiovascolare acquistò ulteriore supporto grazie a studi ecologici, compreso la prima segnalazione di Kobayashi sulle correlazioni inverse tra durezza dell’acqua in regioni diverse e mortalità per malattia cerebrovascolare in Giappone, successivamente confermate in una moltitudine di studi ecologici in diverse popolazioni da svariate località geografiche. Poiché correlazioni ecologiche basate su dati aggregati a livello di popolazione possano non necessariamente riflettere l’associazione corrispondente, al livello del singolo individuo, a causa del confondimento dovuto ad altri aspetti della dieta, dello stile di vita, o fattori socioeconomici (fenomeno noto come fallacia ecologica) (9), produrre inferenze da simili dati risulta problematico. Per di più, se paragonato all’assunzione dalla dieta, il magnesio è presente nell’acqua in quantità trascurabili, raffreddando un po’ gli entusiasmi circa la sua importanza come strategia di prevenzione.

Nei decenni recenti, grandi studi prospettici hanno ulteriormente esaminato il ruolo dell’apporto di magnesio, per mezzo di attente valutazioni dietetiche e del suo livello ematico, nell’insorgenza di CVD in soggetti apparentemente in buono stato di salute. Complessivamente, ancorché modesto, sembra esserci un andamento inverso nella maggioranza di questi studi condotti in diverse popolazioni (10). Tuttavia, relativamente pochi studi prospettici hanno specificamente investigato il rapporto tra assunzione di magnesio e rischio di ictus. Larsson et al (6) dovrebbero essere lodati per lo sforzo di aver condotto una simile metanalisi comprendente 241,378 partecipanti distribuiti in una fascia d’età ampia, generando dati statistici complessivi che forniscono le evidenze scientifiche più significative, fino ad oggi, circa il nesso tra consumo di magnesio e riduzione del rischio di ictus. Dato che la metanalisi comprende: 5000 casi di ictus ischemico, 600 casi di emorragia intracerebrale e 400 casi di emorragia subaracnoidea (6), l’accettazione dell’ipotesi nulla per l’ictus emorragico rimane soggetto a variazioni statistiche a causa dell’inadeguatezza delle dimensioni dei campioni. Per via delle limitazioni inerenti agli studi osservazionali, come gli stessi autori ammettono, sebbene statisticamente significativi, le associazioni osservate potrebbero sempre essere distorte da un confondimento residuo, derivante da altre, non valutate, variabili relative allo stile di vita oppure di tipo socio-economico. Poiché molte delle variabili spesso avevano un’associazione statistica con un alto consumo di magnesio (istruzione e reddito familiare elevati e ridotto fumo di sigaretta), nonostante sia stata ben eseguita, nemmeno questa metanalisi da sola permette di fare inferenze di tipo causale. Cionondimeno, diverse sono le linee di evidenze che effettivamente implicano un ruolo potenziale benefico in termini di riduzione del rischio di ictus. Nello studio denominato ‘Atherosclerosis Risk in Communities Study’ (Studio del Rischio Atherosclerotico nelle Comunità) su 14,221 tra uomini e donne seguiti per 15 anni, il deficit di magnesio ovvero una bassa concentrazione sierica era associato ad un aumentato rischio di ictus (11). Il livello di magnesio nel siero, pur essendo soltanto una quota del magnesio corporeo totale e, di fatto, scarsamente rappresentativo del pool intracellulare di magnesio (12),

rimane sempre il parametro più diffuso, fino ad oggi, per convenzionalmente dimostrare un deficit di magnesio nell’uomo. Studi nei modelli di ictus nei roditori (13-15) hanno parimenti indicato effetti neuro-protettivi potenziali dall’integrazione con magnesio. A parte gli effetti pleiotropici in ambito cardio-metabolico, il magnesio può giocare un ruolo nel ridurre l’ischemia cerebrale per altre vie, fra cui inibendo il rilascio di glutammato indotto dall’ischemia, esercitando un effetto antagonista sulla permeabilità ai calcio ioni, bloccando i canali voltaggio-dipendenti dei recettori N-metil-D-aspartato, aumentando l’attività tampone dei mitocondri sul calcio, prevenendo la deplezione di ATP, e determinando vasodilatazione dei vasi sanguigni a livello cerebrale (16). L’efficacia del trattamento con magnesio nella prevenzione secondaria dell’ictus è stata anche indicata da alcuni studi pilota di piccole dimensioni senza, tuttavia, trovare conferma nello studio IMAGES (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke), uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (17). Sebbene la somministrazione di magnesio entro 12 ore dall’insorgenza dell’ictus in 2,589 pazienti è stato ininfluente sugli end-point, mortalità e disabilità a 90 giorni, l’analisi dei sottogruppi ha mostrato un possibile beneficio nell’ictus ischemico lacunare (17), indicando che l’area necessita ancora di ulteriore investigazione. Come dovremmo procedere? Prima di tutto, da una prospettiva meccanicistica c’è un’irrefutabile bisogno di una metodica oggettiva per valutare le riserve corporee totali e le concentrazioni di magnesio nel comparto intracellulare, oppure il magnesio ione biologicamente attivo o libero. In secondo luogo, crediamo sia giunta l’ora di eseguire un trial randomizzato e controllato, a doppio cieco, di grande dimensioni, sull’assunzione di magnesio per la prevenzione primaria delle CVD, specie nei soggetti ad alto rischio di CVD e che hanno concentrazioni ematiche più bassi. Dato che la validità degli studi osservazionali da adito a non poche incertezze, ulteriori osservazioni dello stesso tipo avrebbero un piccolo valore incrementale, inadeguato al fine di confermare un rapporto di causa ed effetto. In assenza di un trial di grandi dimensioni avente come outcome primario direttamente eventi CVD, è ragionevole prevedere che altri 8 decenni passeranno mentre generazioni di nutrizionisti continuano a dibattere circa l’efficacia del magnesio nella prevenzione primaria delle CVD. Una pianificazione attenta sarà necessaria per far fronte alle tante difficoltà logistiche e ai costi di trial di grandi dimensioni per la prevenzione primaria di malattie cardiovascolari con l’uso del magnesio. Nel mentre, è importante reclamare una migliore comprensione dei meccanismi che renderanno infine fattibile il grande studio sull’efficacia. Per esempio, l’integrazione dei markers dietetici e genetici dell’omeostasi del magnesio con i fenotipi intermedi di eventi CVD ha fornito ulteriore conoscenza riguardo la regolazione omeostatica del metabolismo del magnesio e del suo ruolo eziologico in tema di eventi CVD (18). L’applicazione di tecnologie high- throughput (alta produttività) della biologia dei sistemi nell’ambito di trial randomizzati e controllati possiede il potenziale di farci guadagnare importanti conoscenze riguardanti le complesse vie biomolecolari attivate in presenza di magnesio. In uno studio pilota di piccole dimensioni, condotto su giovani adulti in sovrappeso od obesi, l’integrazione con il magnesio (500 mg di Mg elementare al giorno per via orale) per 4 settimane determinò una regolazione differenziale, di grado significativo, di diversi geni e proteine coinvolti in vie metaboliche e infiammatorie, come abbiamo recentemente presentato (19).

Mentre perseguiamo quel definitivo trial sulla prevenzione primaria, scommettiamo sul consumo di cibi ricchi in magnesio per la nostra salute cardiovascolare. Nessuno dei due co-autori aveva un conflitto di interesse da dichiarare.

Rif.